Świątynia powstała w miejscu starego, pochodzącego z XV wieku zamku Piotra z Żabokruk Cebrowskiego. Prace budowlane trwały praktycznie aż do końca XVII wieku. W 1648 roku Podkamień został zajęły przez wojska Chmielnickiego. Wobec stałego zagrożenia najazdami tatarskimi i zawieruchami historii w XVIII stuleciu ukończono ostatecznie budowę kościoła w stylu barokowym i otoczono całość silnymi umocnieniami. W 1727 roku w murach kościoła klasztornego odbyła się uroczysta koronacja obrazu Matki Bożej z Podkamienia namalowanegoisława Józefa Hozjusza, biskupa kijowskiego Jana Samuela Ożgi. Podczas I wojny światowej klasztor został częściowo zniszczony. W czasie kolejnej wojny od rozpoczęcia rzezi wołyńskiej do lutego 1944 zabudowania kościoła i klasztoru dominikanów w Podkamieniu były miejscem schronienia dla ludności polskiej uciekającej ze swoich miejscowości przed oddziałami UPA oraz podburzonym przez nacjonalistów ukraińskim chłopstwem. Świątynia jednak została zdobyta a Polacy bestialsko wymordowani. Ciała ofiar były porzucane w miejscu zabójstwa lub wrzucane do klasztornej studni. Części osób udało się przetrwać w kryjówce na strychu. Mienie klasztorne, stanowiące jedno z najbogatszych zbiorów precjozów i dzieł sztuki na ówczesnych Kresach, było przez kilka dni sukcesywnie i pedantycznie łupione. Wnętrza zespołu klasztornego zostały zniszczone. Pogrom przetrwał Obraz Matki Boskiej Podkamieńskiej. Obecnie obraz znajduje się w kościele Ojców Dominikanów we Wrocławiu. Dziś klasztor należy greckokatolickiego zakonu studytów i uważany jest za jeden najwspanialszych barokowych zabytków w rejonie brodzkim. W pobliżu klasztoru znajduje się zabytkowy prawosławny kozacki cmentarz.